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紫杉醇(Paclitaxel)CAS:33069-62-4

紫杉醇概述

紫杉醇(paclitaxel,商品名:taxol)是首先从太平洋西岸原始森林中红豆杉树皮中分离纯化得到的一种二萜类化合物。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,近代临床及药理研究表明,紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合并防止其解聚的独特作用,1992年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期乳腺癌的治疗。但是由于天然原料来源有限,目前主要以合成为主。

发现

1963年美国化学家瓦尼(M.C.Wani)和沃尔(MonreE.Wall)首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉(PacificYew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中,Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性,并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低,直到1971年,他们才同杜克(Duke)大学的化学教授姆克法尔(Andre T.McPhail)合作,通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构,一种三环二萜化合物,并把它命名为紫杉醇(taxol)。

 紫杉醇是从天然植物红豆杉属树皮中提取的单体双萜类化合物,是一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明,紫杉醇只结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管,这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期,阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究,紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌,对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

紫杉醇分子中有11个手性中心和1个16碳的四环骨架,结构非常复杂,全合成和半合成的难度大。目前市场上的紫杉醇制剂为天然提取或半合成制备,而从天然红豆杉属植物中提取紫杉醇的难度也非常大,主要是因为:紫杉醇在植物体内含量很低,最高含量不过万分之二;与紫杉醇共存的类似物较多,这些类似物的化学结构和性质与紫杉醇相近,分离十分困难。

目前从红豆杉属植物中分离紫杉醇及半合成前体的工艺一般是用甲醇或乙醇浸提,经己烷脱脂,二氯甲烷或三氯甲烷萃取制得粗提物,经多次硅胶柱色谱后再用制备型高效液相色谱、高速逆流色谱等手段纯化后,重结晶制得紫杉醇。

紫杉醇适应证

治疗卵巢癌和铂类等已有抗药性的顽固性卵巢癌、乳腺癌有良好效果,对治疗前列腺癌、、头颈部癌、食管癌、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、淋巴瘤、膀胱癌、上消化道癌、小细胞性和非小细胞性肺癌前景良好。

1963年美国化学家瓦尼(M.C.Wani)和沃尔(MonreE.Wall)首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉(PacificYew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。
在筛选实验红豆杉中,Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性,并开始分离这种活性成份。
由于该活性成份在植物中含量极低,直到1971年,他们才同杜克(Duke)大学的化学教授姆克法尔(AndreT.McPhail)合作,通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物,并把它命名为紫杉醇Chemicalbook(taxol)。1971年在红豆杉中发现紫杉醇,发现抗癌机理独特。1992年美国政府将专利转让给施贵宝,紫杉醇面世。
1994年紫杉醇创世界抗癌药物全球销量冠军。
2000年紫杉醇销量创百亿(后受原料供应未有进一步上升)2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉,鼓励人工种植。
2004年施贵宝专利到期,全球更多药厂介入紫杉醇生产。
2004年华源开始运作红豆杉项目并筹建直属紫杉醇提炼加工厂,目标成为:中国乃至亚洲最大红豆杉基地。
2005年中央再次发文,全国普查红豆杉资源,鼓励种植。
2005年此项目接受个人投资者投资。

1.紫杉醇化学结构

熔点  213 °C (dec.)(lit.)
比旋光度  D20 -49° (methanol)
沸点  774.66°C (rough estimate)
密度  0.200
折射率  -49 ° (C=1, MeOH)
闪点  9℃
储存条件  2-8°C
溶解度  methanol: 50 mg/mL, clear, colorless
形态 powder
酸度系数(pKa) 11.90±0.20(Predicted)
颜色 white
水溶解性  0.3mg/L(37 ºC)
最大波长(λmax) 227nm(MeOH)(lit.)
Merck  14,6982
BRN  1420457
稳定性 Stable. Incompatible with strong oxidizing agents. Combustible.
InChIKey RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N
CAS 数据库 33069-62-4(CAS DataBase Reference)
EPA化学物质信息 Paclitaxel (33069-62-4)

 

紫杉醇分子式为C47H51NO14相对分子质量853.91。

紫杉醇理化性质

紫杉醇为白色或类白色结晶性粉末,比旋度为一49.0°~55.0°(10mg/ml,MeOH)。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解,在乙醚中微溶,在水中几乎不溶。

紫杉醇的生产工艺

【工艺原理】

利用紫杉醇的溶解性质,采用乙醇提取,经三氯甲烷液液分配萃取后上硅胶柱色谱进行分离制得紫杉醇粗品。
【操作过程及工艺条件】

(1)粉碎一乙醇浸提:云南红豆杉树皮经粉碎后,分别加入5倍、3倍、3倍量的乙醇浸提3次,每次24小时,浸提液在45℃以下减压浓缩至糖浆状的浸膏。

(2)液液萃取:取上述醇浸膏加入2~3倍量水,再依次加入1倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍量的三氯甲烷萃取,每次搅拌时间30分钟,静止2小时。三氯甲烷萃取液在40。C以下减压浓缩。

(3)上样样品的处理:按固体量:硅胶(60~100目)为1:3的比例拌样、蒸干溶剂,得上样样品。

(4)硅胶柱色谱:样品经干法上柱、三氯甲烷一甲醇梯度洗脱,经3次柱色谱,得紫杉醇流分浓缩物。

(5)活性炭柱色谱:上述浓缩物溶于甲醇中(1:60/g:m1),上柱、水洗、甲醇洗,进行活性炭脱色。

(6)重结晶:收集上述脱色流出液,加水至溶液显混浊,静置过夜,得白色棉花状结晶。滤过,用甲醇一水重结晶两次,减压干燥,制得白色针状结晶物。

它包括a、萃取,以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物;b、去除胶质,除去提取物中的胶质杂质;c、分离纯化。其特征在于:紫杉醇生产工艺如下:红豆杉树皮粉碎(越细越好),85%~95%酒精(料液比是多少?)35-55℃热回流浸提三次(每一次需要多少时间?),50-70℃真空减压浓缩至热测比重1.1~1.2g/ml,氯仿萃取,萃取液浓缩成膏状,得紫杉醇含量1%氯仿膏,将紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全,加硅胶搅拌均匀,凉干,过筛,填装到层析柱中,氯仿-甲醇梯度洗脱,TLC检测,分段合并浓缩,得紫杉醇含量Chemicalbook5~8%半成品,将紫杉醇含量5~8%半成品加丙酮溶解完全,加硅胶搅拌均匀,凉干,过筛,填装到层析柱中,丙酮-石油醚梯度洗脱,TLC检测,分段合并浓缩,得紫杉醇含量20~25%半成品,用丙酮-石油醚系统结晶3~4次,抽滤,50℃真空减压干燥,得紫杉醇含量75~80%半成品,16Mpa压力层析分离,TLC检测,分段合并浓缩,目标段浓缩物丙酮-石油醚结晶,抽滤,干燥,得紫杉醇含量≥99.5%成品;去除胶质的过程为:高压硅胶层析柱层析去除胶质,同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、7-表紫杉醇3部分。

生产方法 流程

紫杉醇生产工艺

红豆杉树皮粉碎红豆杉粗粉减压浓缩浸膏加水l三氯甲烷萃取

工艺注释
(1)紫杉醇具有热敏性,粉碎时温度一般不能超过60。C,应采用功率和容量较大的粉碎机。

(2)乙醇浸提液浓缩至糖浆状的浸膏,加水溶解再用三氯甲烷萃取时,乳化现象严重。加水过多会出现严重乳化,加水少会使萃取过程分层困难。液液分配的关键是水相中乙醇的浓度,操作时应根据具体情况调节乙醇的含量,一般控制在10%~15%。

(3)硅胶柱色谱是生产工艺的关键,装柱的质量影响分离效果。可在柱底部抽真空,用木榔头连续敲击柱子四周,改善色谱柱的分离效率。

(4)由于紫杉醇不溶于水,因此可通过向脱色流出液中加水的方法析出紫杉醇,加水量随溶液中产物的浓度不同而变化,应控制在溶液微显混浊时停止加入,静置过夜后可得白色棉花状结晶。结晶产物经过滤后用甲醇一水重结晶两次,最后经真空干燥后得到白色针状结晶物。

 多西紫杉醇

多西紫杉醇是从紫杉树中提取出来的一种非常强的骨髓活性抑制剂类药物,在治疗期间须监测血细胞和血小板计数。药物作Chemicalbook用机制与紫杉醇相似,即抑制微管的解聚,抑制细胞分裂。通过静脉输液给药治疗晚期或转移期的乳腺癌和非小细胞性肺癌。

国际市场分析

迄今为止,国际市场上只有2种紫杉醇原料药:一种来自各种红豆杉树皮;另一种是从欧洲观赏紫杉枝条里提取出“10-浆果赤霉碱”,然后再经半合成而成,即多西他赛(多烯紫杉醇),其结构与天然提取紫杉醇十分相似。这两种原料药均为国际医药市场上的畅销原料药产品,并长期处于供不应求状态,据有关部门估计,紫杉醇原料药与多烯紫杉醇原料药的销量之比大约为10:1。在美国,紫杉醇注射剂(商品名:Paclitaxel)主要由百时美施贵宝独家生产,现已有大约二三家制药企业生产紫杉醇原料药和制剂,但该市场基本上为百时美施贵宝所垄断,其它几家企业生产的紫杉醇制剂销售额合计只及百时美施贵宝的一个零头。而多西他赛原料药和制剂则主要由法国普朗克公司以及英国、意大利等几家公司合作生产,以普朗克的产量最大。紫杉醇在世界各Chemicalbook国均为医院首选的抗肿瘤药物。近几年来世界各国的肿瘤发病率比10年前已提高近一倍,肺癌、乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤也呈多发趋势,这些癌症病人均为紫杉醇的主要使用者。从总体上看,在没有一种植物抗癌新药能取代其位置之前,紫杉醇的销量只会上升,不会下降。据世界卫生组织发布的最新数字,美国现已成为世界第一癌症高发国,其每年新增癌症病例140万人,约占当年全球癌症病人的14%。美国至今仍为紫杉醇最大消费国。随着美国癌症发病率的提高,紫杉醇作为抗晚期恶性肿瘤的主要药物,可以相信,其销量将继续保持快速上升势头。美国和其它发达国家在十几年来的临床使用过程中早已总结出一套紫杉醇与其它抗癌药物的各种最佳配伍方案,其医疗部门已离不开紫杉醇这一“中坚力量”,因此,对于紫杉醇原料药的需求量也会呈水涨船高之势。

用途

广谱抗肿瘤植物药,用于卵巢癌、乳腺癌等。抗肿瘤药。用于治疗转移性乳腺癌和转移性卵巢癌。广谱抗肿瘤植物药,用于治疗卵巢癌、乳腺癌等病症有效的抗肿瘤的药物;结合β-微管蛋白的N -端区域,促进了高度稳定的微管形成体,抵制解聚,防止正常细胞分裂和捕获在细胞周期的G2 / M期。一种抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。作用于人内皮细胞,IC50为0.1 pM。

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